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第1章　绪论1

1.1 化学制药工艺学的研究对象和内容1

1.1.1 化学制药技术的含义及特点1

1.1.2 化学制药工艺技术的内容1

1.1.3 学习本课程的要求和方法2

1.2 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位2

1.2.1 化学制药工业的特点2

1.2.2 化学制药工业在化学工业中的地位3

1.3 世界制药业的发展现状3

1.3.1 世界制药工业的现状和特点3

1.3.2 化学制药工业的发展趋势6

1.3.3 我国化学制药工业的发展前景8

课后练习9

知识拓展 世界著名的化学制药企业9

第2章　药物合成工艺路线的设计11

2.1 药物合成工艺路线的设计11

2.2 追溯求源法12

2.3 分子对称法14

2.4 类型反应法15

2.5 模拟类推法16

2.6 文献归纳法19

2.7 光学异构药物的拆分法19

课后练习20

知识拓展 世界合成新药研究的现状与发展趋势22

第3章　药物合成工艺路线的优化23

3.1 工艺路线的选择23

3.1.1 化学反应类型的选择23

3.1.2 原辅料的供应及来源24

3.1.3 合成步骤及收率计算25

3.1.4 单元反应的次序安排25

3.1.5 安全生产和环境保护26

3.1.6 反应条件与设备27

3.2 工艺路线的改造和新反应、新技术的应用27

3.2.1 工艺路线的改革27

3.2.2 修改合成路线，缩短反应步骤29

3.2.3 新技术的应用29

课后练习32

知识拓展 确定化学药物残留溶剂时需要考虑的问题33

第4章　影响化学药物合成的因素34

4.1 反应物的浓度与配料比34

4.1.1 基元反应34

4.1.2 二级反应34

4.1.3 零级反应35

4.1.4 可逆反应35

4.1.5 平行反应36

4.1.6 合适配料比的选择37

4.2 反应温度38

4.3 压力39

4.4 溶剂40

4.4.1 溶剂的分类40

4.4.2 溶剂对药物合成反应的影响40

4.4.3 重结晶用溶剂42

4.5 催化剂44

4.5.1 催化作用的基本特征44

4.5.2 催化剂的活性与影响活性的因素45

4.5.3 药物合成中常用的酸碱催化剂46

4.6 搅拌46

4.6.1 搅拌的目的47

4.6.2 搅拌的要求47

4.6.3 搅拌器的类型47

4.6.4 搅拌器的选择48

4.7 原料、中间体的质量控制49

4.8 反应终点的控制49

4.9 设备因素50

4.10 工艺研究中的几个问题50

课后练习51

知识拓展 离子液体52

第5章　中试技术与岗位操作法54

5.1 中试开发基本方法54

5.1.1 逐级经验放大法54

5.1.2 数学模型方法54

5.2 小试应该完成的内容55

5.3 中试试验应具备的条件55

5.4 中试放大的研究任务55

5.5 中试和试生产的准备工作及应注意的问题57

5.5.1 设备的选择和工艺管路的改造57

5.5.2 中试或试生产投料前的准备57

5.5.3 生产过程的注意事项57

5.5.4 安全问题58

5.5.5 中试及试生产与正常生产的区别58

5.6 生产工艺规程和岗位操作法59

5.6.1 原料药生产工艺规程59

5.6.2 原料药岗位操作法62

5.6.3 编制64

课后练习64

知识拓展 原料药质量研究的一般内容65

第6章　化学制药与安全生产68

6.1 化学制药生产工艺过程安全的基本要求68

6.2 物料性质及安全设计的要求和措施69

6.2.1 化学物质的分类69

6.2.2 安全设计的要求和措施70

6.2.3 防止生产工艺危害一般措施70

6.2.4 泄压装置与稳定装置73

6.2.5 压力容器分类73

6.2.6 压力容器上的安全装置74

6.3 典型化学制药反应过程安全技术76

6.3.1 氧化反应76

6.3.2 还原反应77

6.3.3 硝化反应78

6.3.4 磺化反应78

6.3.5 氯化反应79

6.3.6 裂解反应79

6.3.7 聚合反应80

6.4 制药过程单元运行安全技术80

6.4.1 加热过程80

6.4.2 冷却过程81

6.4.3 加压过程81

6.4.4 负压操作81

6.4.5 冷冻过程81

6.4.6 物料输送82

6.4.7 熔融过程82

6.4.8 干燥过程82

6.4.9 蒸发与蒸馏过程82

6.5 化学制药工艺参数安全控制83

6.6 化学制药的装置运转安全设计85

6.6.1 操作运行安全85

6.6.2 运转检查85

6.7 装置停车安全86

6.7.1 正常停车86

6.7.2 紧急停车86

6.7.3 紧急停车训练87

6.7.4 紧急停车处理87

6.8 化学制药装置停车及停车后的安全处理87

6.9 安全生产的几种防护措施88

6.9.1 防毒88

6.9.2 防火防爆89

课后练习89

知识拓展 识别危险化学品的标志（数字代表危险化学品的分类）90

第7章　化学制药与环境保护92

7.1 环境保护的重要性92

7.2 防治污染的方针政策92

7.3 化学制药厂污染的特点和现状93

7.4 防治污染的主要措施94

7.4.1 开发和采用绿色生产工艺94

7.4.2 循环套用97

7.4.3 综合利用98

7.4.4 改进生产设备，加强设备管理98

7.5 废水的处理99

7.5.1 废水的污染控制指标99

7.5.2 废水处理的基本方法101

7.5.3 废水的生物处理法101

7.5.4 好氧生物处理法103

7.6 各类制药废水的处理111

7.6.1 含悬浮物或脂体的废水111

7.6.2 酸碱性废水111

7.6.3 含无机物废水112

7.6.4 含有机物废水112

7.7 废气的处理112

7.7.1 含尘废气的处理113

7.7.2 含无机物废气的处理115

7.7.3 含有机物废气的处理117

7.8 废渣的处理120

7.8.1 回收和综合利用120

7.8.2 废渣的处理120

课后练习122

知识拓展 微波合成124

第8章　对乙酰氨基酚的制备125

8.1 对乙酰氨基酚合成路线设计126

8.1.1 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线设计126

8.1.2 以苯酚为原料的合成路线设计126

8.1.3 以硝基苯为原料的合成路线设计127

8.2 合成路线比较128

8.3 对硝基苯酚为原料制备工艺129

8.3.1 对亚硝基苯酚的制备129

8.3.2 对氨基苯酚的制备130

8.4 硝基苯为原料的制备工艺131

8.4.1 加氢还原制备工艺131

8.4.2 电解还原制备工艺132

8.5 对硝基苯酚钠为原料的制备工艺133

8.5.1 对硝基苯酚的制备133

8.5.2 对氨基苯酚的制备133

8.6 对乙酰氨基酚的制备过程134

8.6.1 制备工艺原理134

8.6.2 制备工艺过程135

8.6.3 对乙酰氨基酚的收率计算135

课后练137

知识拓展 对乙酰氨基酚的发展历史137

第9章　布洛芬的制备138

9.1 布洛芬合成工艺设计138

9.1.1 以异丁苯为原料的合成工艺路线设计138

9.1.2 以乙苯为原料的合成路线设计139

9.1.3 以异丁基苯乙酮为原料的合成方法139

9.1.4 目前国内采用的合成路线140

9.2 布洛芬制备工艺过程140

9.2.1 4-异丁基苯乙酮的合成140

9.2.2 2-（4-异丁苯基）丙醛的合成142

9.2.3 布洛芬的合成144

课后练146

知识拓展 药物贮存的要求146

第10章　萘普生的制备148

10.1 萘普生合成路线选择149

10.1.1 以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线设计149

10.1.2 以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线设计151

10.1.3 以6-甲氧基-2-溴萘为原料的合成路线设计152

10.1.4 以2-甲氧基萘为原料的合成路线设计152

10.2 （±）-萘普生的拆分153

10.2.1 有择结晶法153

10.2.2 生物酶法154

10.2.3 色谱分离法154

10.2.4 非对映异构体结晶拆分法154

10.3 萘普生的不对称合成154

10.3.1 分子内的不对称诱导合成154

10.3.2 不对称催化合成155

10.4 萘普生制备工艺过程156

10.4.1 1-氯-2-甲氧基萘的制备156

10.4.2 1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备157

10.4.3 2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备158

10.4.4 5,5-二甲基-2-（1溴乙基）-2-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备159

10.4.5 （±）-萘普生的制备160

10.4.6 萘普生的制备162

10.5 原辅材料的制备、综合利用与 “三废”治理163

10.5.1 拆分剂葡辛胺的制备163

10.5.2 综合利用与“三废”治理163

课后练习163

知识拓展 药品的不良反应164

第11章　赛莱克西的制备165

11.1 合成路线设计与选择166

11.1.1 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成166

11.1.2 4-［5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的合成166

11.2 赛莱克西制备工艺168

11.2.1 对甲基苯乙酮的制备168

11.2.2 1-（4-甲基苯基）-4,4,4三氟丁烷-1,3-二酮的制备169

11.2.3 4-［5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的制备170

11.3 原辅材料的制备、综合利用与“三废”处理171

11.3.1 三氟乙酸乙酯的制备171

11.3.2 综合利用171

11.3.3 “三废”治理171

课后练习171

知识拓展 新药的研发过程172

第12章　氯霉素的制备173

12.1 合成路线设计与选择174

12.1.1 以具有？结构的化合物为原料的合成路线174

12.1.2 以具有？结构的化合物为原料的路线176

12.2 对硝基苯乙酮法制备氯霉素178

12.2.1 对硝基乙苯的制备（硝化）178

12.2.2 对硝基苯乙酮的制备（氧化）179

12.2.3 对硝基-α-溴代苯乙酮（简称溴化物）的制备（溴化）180

12.2.4 对硝基-α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物）的制备（成盐）181

12.2.5 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐（简称水解物）的制备（水解）182

12.2.6 对硝基-α-乙酰胺苯乙酮（简称酰化物）的制备（乙酰化）183

12.2.7 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮（简称缩合物）的制备（缩合）183

12.2.8 DL-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（简称混旋氨基物）的制备（还原）184

12.2.9 D-（一）-苏式-1对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备（拆分）187

12.2.10 氯霉素的制备188

课后练习191

知识拓展 手性药物的拆分191

第13章　维生素C的制备192

13.1 维生素的分类192

13.2 维生素C192

13.3 维生素C的合成路线设计与选择193

13.3.1 莱氏法193

13.3.2 两步发酵法194

13.3.3 全化学合成法195

13.3.4 其他方法195

13.4 莱氏法制备维生素C195

13.4.1 D-山梨醇的制备195

13.4.2 L-山梨糖的制备195

13.4.3 2,3,4,6-双丙酮基-L-山梨糖（双丙酮糖）的制备196

13.4.4 2,3,4,6-双丙酮基-L-2-酮基-古龙酸的制备197

13.4.5 粗品维生素C的制备197

13.4.6 粗品维生素C的精制198

13.5 两步发酵法生产维生素C198

13.5.1 D-山梨醇的制备（同上）198

13.5.2 2-酮基-L-古龙酸微生物发酵液的制备198

13.5.3 2-酮基-L-古龙酸的制备199

13.5.4 粗品维生素C的制备200

13.5.5 粗品维生素C的精制201

13.6 莱氏法和两步发酵法的工艺比较202

13.7 生产中维生素C收率的计算203

课后练习203

知识拓展 维生素C系列产品的开发现状及维生素C衍生物的研究概况204

第14章　半合成青霉素和头孢菌素的制备206

14.1 半合成青霉素206

14.1.1 半合成青霉素的分类206

14.1.2 半合成青霉素的制备方法206

14.2 半合成青霉素的制备207

14.2.1 6-氨基青霉烷酸的制备207

14.2.2 半合成青霉素的制备方法209

14.3 半合成头孢菌素的制备209

14.3.1 7-氨基头孢霉烷酸的制备210

14.3.2 头孢菌素Ⅳ的制备211

14.4 “三废”的治理措施215

课后练习215

知识拓展 生物制品与生化药物216

附录217

附录1 常用溶剂沸点、溶解性以及毒性217

附录2 气体适用的干燥剂220

附录3 液体适用的干燥剂221

附录4 药物合成过程中常用干燥剂221

附录5 常用有机溶剂的纯化方法222

附录6 常用有机溶剂的性质及回收精制227

附录7 化学原料药物常用仪器检测方法229

参考文献238